【JAMA】成人恶性原发性脑肿瘤WHO 整合诊断与胶质母细胞瘤标准治疗一句话总结成人恶性原发性脑肿瘤 5 年生存率约 36%占近半数的胶质母细胞瘤中位生存不足 2 年增强 MRI 是首选检查但确诊必须依靠组织与分子病理。Memorial Sloan Kettering 的 Schaff 与 Mellinghoff 在 JAMA 综述中整合 110 篇文献梳理了从 WHO CNS5 整合诊断到各类肿瘤一线治疗的证据链。导语脑肿瘤的影像检查通常从三件事入手发现占位、观察强化、评估水肿。但决定患者能活多久的常常是肿瘤的分子身份影像上的大小只是其中一面IDH 是否突变、1p/19q 是否共缺失、MGMT 启动子是否甲基化。2021 年第五版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类WHO CNS5把组织学与分子标志物合并成一个诊断治疗分层也随之改变。这篇综述回答的是临床最常碰到的问题什么时候该怀疑脑肿瘤、MRI 能看到什么、确诊后不同肿瘤该怎么治。背景美国每年约 85 000 人新发原发性脑肿瘤其中约 29% 为恶性。恶性原发性脑肿瘤的发病率约 7/10 万5 年生存率约 36%。年龄分层差异明显15–39 岁患者 5 年生存率约 71.5%40 岁及以上仅约 21%。多数患者最终死于疾病进展。肿瘤类型占恶性原发性脑肿瘤比例流行病学要点胶质母细胞瘤49%40 岁后发病上升75–84 岁达峰弥漫性低级别胶质瘤30%多见于 50 岁以下原发中枢神经系统淋巴瘤PCNSL7%约 0.4/10 万70 岁以上升至 4/10 万恶性室管膜瘤3%儿童中占比更高恶性脑膜瘤2%脑膜瘤中仅 1%–2% 为 WHO 3 级临床表现症状提示肿瘤部位头痛见于近 50% 的新诊断患者。癫痫发生率为 20%–50%低级别胶质瘤可高达 74%。神经认知障碍占 30%–40%局灶性神经功能缺损占 10%–40%。症状常需数周至数月才出现部分肿瘤在产生症状前已存在数年或因其他原因被偶然发现。▲图1 恶性脑肿瘤症状与肿瘤部位的关系。图示不同脑区肿瘤对应的常见局灶性缺损额叶25% 的肿瘤表现为对侧运动障碍、人格改变、认知与执行功能下降优势半球受累出现表达性失语颞叶18%表现为听觉感知障碍、记忆损害、癫痫及对侧同向上象限盲顶叶10%表现为对侧感觉障碍与同向下象限盲枕叶3%为对侧同向偏盲小脑5%为同侧共济失调、眼震、呕吐与眩晕脑干4%为复视、面瘫、吞咽困难、肢体无力等。部分脑区未提供百分比故合计不等于 100%。论文 Figure 1影像诊断与分子分型增强 MRI 是怀疑脑肿瘤时的首选检查宜采用标准化的脑肿瘤成像方案。胶质母细胞瘤在 T1 增强序列上呈强化T2/FLAIR 显示高信号血管源性水肿可伴中心坏死与局部占位效应。低级别胶质瘤通常在 T1 上呈低信号、T2/FLAIR 上呈高信号。PCNSL 可多发呈均匀强化并在弥散加权成像上受限。脑膜瘤多表现为均匀强化与相邻硬膜增厚。▲图2 四类恶性脑肿瘤的 MRI 影像特征。代表性图像来自胶质母细胞瘤、IDH 突变低级别胶质瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤与恶性脑膜瘤患者包括 T1 平扫、T1 增强与 T2/FLAIR 序列。洋红箭头示占位效应左侧侧脑室受压显示不清蓝色箭头示环形强化为胶质母细胞瘤中央坏死的典型表现黑色箭头示 CNS 淋巴瘤特征性的均匀强化黄色箭头示脑膜瘤常见的硬膜附着硬膜尾征。胶质母细胞瘤与恶性脑膜瘤在 T2/FLAIR 上可见血管源性水肿白色箭头。论文 Figure 2确诊仍需肿瘤组织。WHO CNS5 要求把组织学特征与分子异常整合起来分级。成人型弥漫性胶质瘤先按 IDH 状态分流IDH 野生型且组织学呈星形细胞形态者诊断为胶质母细胞瘤IDH 突变者再按 1p/19q 是否共缺失分为星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤。星形细胞瘤出现 CDKN2A/B 纯合缺失时即使没有 grade 4 的组织学特征也归为 grade 4。分子检测还指导治疗MGMT 启动子甲基化提示肿瘤更可能对替莫唑胺等烷化剂有反应。IDH1-R132H 占幕上成人型弥漫性胶质瘤 IDH1/2 突变的约 90%免疫组化阴性时仍需测序排查非 R132H 突变。▲图3 修订版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中组织学特征与分子异常的整合。图示成人型弥漫性胶质瘤的整合诊断路径IDH 野生型分为胶质母细胞瘤WHO 4 级与星形细胞瘤 NECIDH1/2 突变者按 1p/19q 状态分为星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤再依据组织学与 CDKN2A/B 状态分级2–4 级。胶质母细胞瘤除组织学标准外出现 EGFR 扩增、TERT 启动子突变或 7 号染色体获得伴 10 号染色体丢失7/−10中任一项即可诊断。肿瘤分级旨在反映预期自然病程4 级预后最差本图未涵盖可发生于成人的儿童型弥漫性高级别胶质瘤。论文 Figure 3研究设计项目内容文献类型叙述性综述JAMA Review检索PubMed2022-06-11 检索、2022-12-10 更新英文近 10 年检索词glioma、glioblastoma、malignant meningioma、primary CNS lymphoma排除 pediatric筛选初检 3 592 篇限定临床试验、荟萃分析与系统综述纳入110 篇48 篇临床试验、19 篇荟萃分析/综述另 43 篇由作者依据 2012 年前文献与引文补充局限非系统综述未评估纳入研究质量可能遗漏文献核心发现胶质母细胞瘤手术加放化疗仍是骨架最大范围的安全切除是第一步5-氨基乙酰丙酸5-ALA荧光引导有助于识别肿瘤组织提高全切率与 6 个月无进展生存。术后 3–6 周内开始放疗60 Gy30 次每次 2 Gy同步口服替莫唑胺放疗结束后 4 周恢复替莫唑胺辅助化疗每 28 天连用 5 天共 6 个周期。治疗策略关键证据放疗 替莫唑胺Stupp 方案573 例中位生存 14.6 vs 12.1 个月HR 0.6395% CI 0.52–0.752 年生存 27.2% vs 10.9%5 年 9.8% vs 1.9%MGMT 启动子甲基化者92 例中位生存 21.7 vs 15.3 个月单放疗P .01≥65 岁短程放疗40 Gy/15 次 替莫唑胺562 例中位生存 9.3 vs 7.6 个月HR 0.6795% CI 0.56–0.80肿瘤电场治疗 替莫唑胺695 例中位生存 20.9 vs 16.0 个月HR 0.6395% CI 0.53–0.76复发再程放疗 贝伐珠单抗182 例6 个月无进展生存 54.3% vs 29.1%但总生存无差异10.1 vs 9.7 个月复发几乎不可避免中位无进展生存约 7 个月。二线可选择再次手术、亚硝基脲类或替莫唑胺化疗贝伐珠单抗在美国广泛用于控制血管源性水肿。PD-1 抑制剂帕博利珠单抗与纳武利尤单抗的 III 期试验均未改善总生存针对 IDH 野生型胶质母细胞瘤的分子靶向治疗也大多失败。IDH 突变胶质瘤分子亚型决定十年尺度IDH 突变胶质瘤约占组织学低级别胶质瘤的 70%–80%患者多在 50 岁以下对治疗的反应普遍优于 IDH 野生型。IDH 突变且 1p/19q 完整的星形细胞瘤中位生存约 7–8 年1p/19q 共缺失的少突胶质细胞瘤放化疗后中位生存约 13–14 年。亚型与治疗关键证据星形细胞瘤IDH 突变、1p/19q 完整放疗 PCVRTOG 9802中位生存 11.4 vs 4.3 年HR 0.38间变性星形细胞瘤辅助替莫唑胺CATNON中位生存 82.3 vs 46.9 个月HR 0.6495% CI 0.52–0.79间变性少突胶质细胞瘤放疗 PCVEORTC 26951中位生存 14.2 vs 9.3 年HR 0.6095% CI 0.35–1.03P .06间变性少突胶质细胞瘤放疗 PCVRTOG 9402中位生存 13.2 vs 7.3 年HR 0.6195% CI 0.40–0.94P .021p/19q 共缺失者的 20 年生存放疗 PCV 约 37%单放疗 13.6%–14.9%低级别 IDH 突变胶质瘤若年轻、残留灶小且无神经症状可先观察并定期 MRI 随访以推迟放疗与化疗带来的疲劳、短期记忆损害。突变 IDH 酶产生并蓄积 2-羟基戊二酸2-HG后者抑制 α-酮戊二酸依赖酶影响 DNA 甲基化与细胞分化IDH 抑制剂与 IDH1-R132H 肽疫苗已有初步活性。PCNSL、恶性脑膜瘤与室管膜瘤PCNSL 与其他脑肿瘤不同它对化疗和放疗高度敏感治疗目标是治愈。以大剂量甲氨蝶呤3–8 g/m²至少 4–8 次输注为基础的方案是一线首选加用阿糖胞苷可将影像学缓解率从 40% 提高到 69%79 例随机 II 期试验。缓解后需巩固治疗可选大剂量噻替哌预处理加自体干细胞移植、非清髓化疗或全脑放疗全脑放疗后约 60% 患者出现步态不稳与认知损害的迟发神经毒性。33%–60% 的患者在缓解后复发10 年生存率约 30%。脑膜瘤中超过 90% 为 WHO 1 级5% 为 2 级1%–2% 为 3 级。小而无症状、无瘤周水肿者可影像随访3 级与未全切的 2 级脑膜瘤术后应行辅助放疗。2–3 级脑膜瘤复发率 50%–90%5 年生存率 20%–50%。一项倾向性匹配研究各 110 例显示立体定向放疗与主动监测的肿瘤控制率分别为 98.2% 与 61.8%。室管膜瘤发病率约 0.2–0.4/10 万手术是首选全切与生存改善相关WHO 3 级与未全切的 2 级术后应放疗出现脊髓或脑脊液播散者需全中枢放疗。化疗主要用于局部治疗再手术、再放疗后的复发10 年生存率约 80%。亚组/分层分析年龄与分子标志物共同决定治疗强度。≥65 岁且不适合全剂量放化疗者短程放疗联合替莫唑胺9.3 vs 7.6 个月或单纯替莫唑胺MGMT 甲基化者 18.4 vs 9.6 个月均可选≥50 岁且 KPS 50–70或 ≥65 岁且 KPS 80–100的患者25 Gy/5 次与 40 Gy/15 次生存无差异。分子层面MGMT 甲基化筛选替莫唑胺获益人群IDH 与 1p/19q 决定胶质瘤的十年生存分层CDKN2A/B 纯合缺失则把星形细胞瘤直接推到 grade 4。肿瘤类型之间预后差距更大胶质母细胞瘤 5 年生存约 7%而 1p/19q 共缺失的少突胶质细胞瘤可达十余年。临床转化与挑战这篇综述的局限首先是方法学非系统综述、未评估纳入研究质量也可能遗漏部分报告儿童型弥漫性高级别胶质瘤、星形细胞胶质瘤、胶质神经元肿瘤等未纳入。治疗上的困难更直接胶质母细胞瘤对分子靶向药与免疫检查点抑制剂普遍无反应血脑屏障与肿瘤异质性使药物难以到达并持续起效。影像方面增强 MRI 能描述强化、坏死、水肿与硬膜尾征却无法替代组织与分子检测IDH、1p/19q、MGMT 状态仍需活检或手术标本。分子检测的可及性与标准化是分层治疗能否落地的前提。总结与展望成人恶性原发性脑肿瘤的治疗已从按组织学分类转向按分子身份分层胶质母细胞瘤以手术、放疗与替莫唑胺为骨架IDH 突变胶质瘤按 1p/19q 与 CDKN2A/B 决定疗程PCNSL 则以大剂量甲氨蝶呤追求治愈。未来方向包括 IDH 抑制剂、肿瘤电场治疗与病毒/免疫治疗的组合以及能无创反映分子亚型的影像标志物。参考文献Schaff LR, Mellinghoff IK. Glioblastoma and Other Primary Brain Malignancies in Adults: A Review.JAMA. 2023;329(7):574-587. doi:10.1001/jama.2023.0023资助NIH 1R35NS105109-01NIH-P30-CA08748Memorial Sloan Kettering Cancer Center 支持基金