本文收录于专栏CADD中的机器学习模型—— 专栏系统覆盖计算机辅助药物设计中机器学习模型的原理、训练与落地实战点击订阅可跟踪后续更新。你在做先导化合物优化要给一批结构相似的分子排先后、定下一步合成方向却被 FEP 的高成本卡住又信不过对接打分的系列内排名本文给你一条已验证的替代路线拆解中科院上海药物所郑明月、张素林、王明亮团队 2026 年 6 月发表于 Nature Chemical Biology 的 PBCNet2.0——860 万对复合物训练、78 万参数的笛卡尔张量等变网络零样本排序精度逼近工业级 FEP先导优化效率提升 7.18 倍、资源消耗降低 41%还能解释氟原子正交多极作用与突变耐药。读完你能直接拿到GitHub 仓库在纯 CPU 环境下的部署流程以及 toy 集与 FEP1/FEP2 全 16 靶点的复跑实测对照含逐靶点数据表。关键字PBCNet2.0、相对结合亲和力、笛卡尔张量、等变图神经网络、FEP、先导化合物优化、突变耐药、虚拟筛选PBCNet2.0痛点系列分子排序难FEP 贵且慢打分函数排不准核心设计Siamese 成对比较笛卡尔张量等变860 万对训练三项能力氟效应识别突变耐药预测效率 7.18 倍本地实测纯 CPU 可跑toy 集复现FEP 全靶点复现目录§0. 相关教程与核心文献§1. 场景先导优化的排序难题§2. 原理成对比较 笛卡尔张量等变网络§3. 三条硬核能力与实验验证§4. 本地部署官方路线与纯 CPU 路线§5. 复跑实测toy 集与 FEP1/FEP2 全 16 靶点§6. 踩坑记录§7. 局限、边界与使用建议§8. 参考来源§0. 相关教程与核心文献资源链接与本文关系GitHub 主仓库 YuJie-0202/PBCNet2.0—代码、预训练权重与测试数据论文正式版Nat. Chem. Biol. 2026—全部核心数字出处预印本bioRxiv 2025.06.04.657800—方法细节与补充实验训练数据Zenodo, CC-BY-4.0—重训与微调数据预测示例 notebookcase/try.ipynb—本文复跑流程的官方范例PBCNet v1Nat. Comput. Sci. 2023—前代模型与对比基线上海药物所官方发布稿—中文口径与团队信息§1. 场景先导优化的排序难题先导化合物优化的日常往往不是回答这个分子结合的绝对自由能是多少而是回答这样两个问题手里这一批结构相似的类似物谁的活性更好下一步该优先合成哪一个这正是经典的 DMTA 循环设计-合成-测试-分析——化学空间组合巨大如果每一步都靠试错周期和成本都不可控。现有的计算手段各有明显短板对接打分Glide SP 等便宜快但打分函数对系列内细微结构差异单原子替换、手性翻转的分辨力有限MM-GB/SA分子力学-广义玻恩/表面积方法比对接更稳但在同系列排序任务上的方差仍然偏大FEP自由能微扰业界公认的精度标杆但计算开销大、依赖专家配置一次完整评估动辄数小时到数天 GPU 机时很难用于每个批次都排一遍。PBCNet 系列从一开始就瞄准这个缝隙不做绝对亲和力只做成对比较——输入一对复合物参照分子 候选分子同一个口袋直接输两个分子之间的相对亲和力差值 ΔpAct。2023 年 Nature Computational Science 上的 v1 用物理先验图注意力网络验证了这条路线在少量数据微调后达到 FEP 水平2026 年 6 月的 v2PBCNet2.0把训练数据扩到 14 倍、把架构换成笛卡尔张量等变网络目标是让零样本不做任何微调就逼近 FEP。§2. 原理成对比较 笛卡尔张量等变网络PBCNet2.0 的整体框架可以拆成四步① 成对输入Siamese 双通道。参照复合物与候选复合物分别构建原子级图原子为节点配体原子 口袋 8 Å 范围内的蛋白原子边按化学键 / 距离近邻两类编码配体-口袋 5 Å 接触、口袋内部近邻等。两个通道共享同一套编码器权重这就是 Siamese孪生网络的设计。② 笛卡尔张量编码器。这是 v2 与 v1 最大的区别也是论文的核心创新点。每个原子的隐藏表示不再是一组标量而是一个rank-2 笛卡尔张量3×3 矩阵。按照旋转群的不可约分解这个 9 维矩阵可以拆成自由度 1标量、3矢量、5二阶张量三部分——前向传播时用 3×3 矩阵乘法完成等变信息传递几何精度距离 角度 方向被直接编码进表示里而不像 v1 那样依赖预设的物理势函数做注意力偏置。另一个细节改动作者去掉了原始 TensorNet 的距离衰减因子避免越远权重越低的先验假设干扰长程相互作用的识别。③ 读出与预测头。图级表示由配体原子的标量表示做平均池化得到然后取参照与候选的差值 Δx x_ref − x_query 作为最终的成对表示送入 FFN 预测头输出 ΔpAct。训练时还用了符号翻转sign-flip增强交换两个分子的顺序、取负标签等于把数据量翻倍。④ 数据规模。训练集来自 BindingDB2023.12 版分子按靶点 文献来源分组、Tanimoto 0.5 聚类成化学系列用 Glide 对接生成构象最终得到860 万对复合物覆盖约 28 万个分子、1122 个蛋白靶点是 v1 训练集的 14 倍。而模型本身体积很小——全部参数只有 78.1 万本文实测统计是一个典型的小模型 大数据配置。§3. 三条硬核能力与实验验证论文用四组评测 两个前瞻性湿实验来检验模型下面挑三条最有代表性的能力。能力一捕捉氟原子的正交多极作用。氟原子在药物分子里非常常见但它的正交多极作用是一种极其细微的几何依赖效应传统打分函数几乎感知不到。论文在 ENPP1 抑制剂上做了一组单原子替换实验参照分子 A1含氟vs 候选分子 A2氟替换为氢——两个分子结构几乎只差一个原子。PBCNet2.0 预测 A2 的结合亲和力将下降40 倍ΔpAct 1.61可视化分析显示模型给氟原子与 TRP322 的相互作用分配了 0.94 的高权重作用距离 3.22 Å、角度 109.2°。实验端完全对上了酶活抑制的 IC50半数抑制浓度为 13.3 nMA1vs 2284 nMA2SPR表面等离子体共振测得 KD解离常数为 35.3 nM vs 1030 nM换算 ΔpKD 1.46与模型预测只差 0.15。作者还做了一个角度扰动实验用建模软件把关键相互作用角从接受范围79.2°/95.6°扳到范围外52.9°/133.7°模型给对应碳原子的权重立刻从 0.98/1.00 掉到 0.50/0.56——说明模型确实理解角度约束而不是在记忆坐标。能力二突变耐药预测的涌现能力。训练数据里没有任何突变样本但 PBCNet2.0 能在突变基准集上给出平均Spearman ρ 0.53的排序能力tACE 靶点 0.76、HIV-1 蛋白酶 0.75较难的 AKR1B1 为 0.28。对比之下同批次评测里 Boltz-2、Glide SP 等基线在这类任务上甚至出现负相关——论文分析认为共折叠类模型难以处理突变导致的构象变化。一个可解释的案例LTS干酪乳杆菌胸苷酸合成酶的 N229C 突变破坏了 ASN229 与配体吡啶氮的氢键实验测得 ΔpKd −0.62模型预测 −0.79并准确高亮了这条相互作用。能力三先导优化的效率账。论文设计了一个优先级排序回溯实验8 个真实体系把模型排出来的合成顺序与真实活性对标。结果换算成项目口径PBCNet2.0 相对基线把先导优化效率提升 717.81%即 7.18 倍、理论资源投入节省 40.51%作为对比前代 PBCNet 是 473.00% / −30.18%MM-GB/SA 是 281.31% / −14.93%。这与官方新闻稿的7 倍口径一致。再加上两个靶点ENPP1、ALDH1B1的前瞻湿实验——单原子替换、对映体拆分B1/B2 一对立体异构体预测约 10 倍差异实测 IC50 20 nM vs 5574 nM和丙氨酸扫描关键残基6 选 5 命中即 83%——形成了AI 预测 → 找原因 → 实验确认的完整闭环。核心评测数字汇总评测PBCNet2.0对比基线FEP 测试集16 个化学系列ρ 0.67、R 0.66PBCNet 0.57 / 0.56提升约 18%零样本与 FEP 相当SAR-Diff 集8 对系列全系列均有预测能力与 PBCNet 同为唯二无完全失败的方法Boltz-2 仅 4 对成功突变预测集平均 ρ 0.53多个基线出现负相关优先级实验8 体系效率 717.81%、资源 −40.51%PBCNet 473.00% / −30.18%MM-GB/SA 281.31% / −14.93%前瞻湿实验单原子替换 / 对映体 / 关键残基丙氨酸扫描 5/6 命中ENPP1 ΔpKD 预测 1.61 vs 实测 1.46§4. 本地部署官方路线与纯 CPU 路线仓库结构很清爽MIT 协议路径内容PBCNet2.pth预训练权重3.2 MBmodel_code/模型实现models/TensorNet 编码器 读出、Dataloader/、train.py/Finetune.py/Selection.py、predict/predict.pydata/五组开箱即用的测试数据FEP16 靶点、F-Opt、Mutation、SAR-Diff、Selectioncase/try.ipynb官方推荐的端到端预测范例toy 集Graph2pickle.pySDF/PDB → 图pkl预处理脚本官方环境是 Linux condaPython 3.8 torch dgl1.0.2CUDA 11.3 轮子。但实测发现这套东西没有 GPU 也能跑纯 CPU 就够——因为模型只有 78 万参数推理是秒级的。下面是一套在 Windows 上跑通的纯 CPU 依赖组合版本经过对齐直接抄# 1) 建环境Python 3.9 venv官方推荐 conda python3.8 同理python-mvenv pbcnet2# 2) 框架CPU 版 torch注意版本号见 §6 踩坑pipinstalltorch2.3.0cpu --index-url https://download.pytorch.org/whl/cpu# 3) 图网络与科学计算栈pipinstalldgl2.2.1torchdata0.8.0 rdkitnumpy1.26.4pandas2.2.3\scipy1.13.1 scikit-learn1.6.1 biopython pyyaml预测流程共五步case/try.ipynb里的官方流程提口袋从蛋白 PDB 中截取距任一配体 8 Å 以内的残基生成pocket.pdb建图每个候选配体 SDF pocket.pdb → 生成图 pklgraph_save组对把参照 vs 候选两两配对写成 CSV列lig1, lig2, Label, dir_1, dir_2Label 为实验 ΔpIC50实验活性对数差值只用于事后评估载权重torch.load(PBCNet2.pth, map_locationcpu, weights_onlyFalse)预测predict(model, dataloader, device)输出每对的 ΔpAct排序即得系列优先级。§5. 复跑实测toy 集与 FEP1/FEP2 全 16 靶点测试环境Windows 11 消费级 14 线程 CPU全程纯 CPU 推理不做任何模型改动仅修复了 §6 里的 Windows 路径 bug。5.1 toy 集复跑与作者交付的预测逐对对上先用仓库自带的 EG5 toy 集6 个配体、90 行配对数跑通全流程并与仓库内置的预测值逐对对比90 对推理耗时8.9 秒复跑预测与作者随仓库交付的预测值逐对平均偏差约 0.000012最大偏差 0.0001487/90 对在 1e-4 以内指标Spearman 0.722、Pearson 0.692、RMSE 0.558ΔpIC50。5.2 FEP1 FEP2 全 16 靶点复跑再把论文用的 FEP 测试集FEP1 8 个 FEP2 8 个靶点共 4630 行配对数整集复跑一遍与作者 notebook 中保存的记录逐靶点对比ρ 为 Spearman 系数RMSE 与作者输出同口径靶点配对数ρ 复跑ρ 作者记录RMSE 复跑RMSE 作者记录CDK21600.81320.81321.1911.191Tyk21600.84470.84291.1211.122Bace3600.61210.61141.1101.109Jnk12100.59810.59621.2251.227PTP1B2300.70670.70401.4261.427MCL14200.64810.64771.2041.204p383400.63880.63921.2081.208Thrombin1100.83180.83180.4550.455FEP1 均值19900.71170.71081.1181.118pfkfb34000.73440.73401.0421.040shp22600.75610.75501.3571.358eg52800.85620.85600.6780.678hif2a4200.41800.41611.6181.618cdk83300.57670.57391.5401.539syk4400.53500.53401.2841.285cmet2400.62770.62831.9721.972tnks22700.49280.49381.3701.369FEP2 均值26400.62460.62391.3571.35816 靶点均值46300.66810.66731.2381.238结论与说明数值级复现16 个靶点的 Spearman 最大差异 0.003、RMSE 最大差异 0.002CDK2、Thrombin 的 ρ 四位小数完全一致对仓库中预存的逐行预测列做比对其余 15 个靶点平均偏差 ≤ 7e-6仅 Jnk1 例外其预存列与最终模型输出平均差约 0.06疑似来自早期版本本文按 notebook 记录值对照。性能16 个靶点整集推理合计约 9.7 分钟纯 CPU单靶点 15–58 秒不等视配对数。表格中作者记录来自仓库Result_in_paper/2.2_section/0_PBCNET2_on_FEP_set.ipynb里保存的执行输出。一致性小结16 个靶点的逐靶点均值 ρ 0.668作者 0.667、平均 RMSE 1.238作者 1.238、平均 Pearson 0.663——与论文报告口径吻合论文称 FEP 测试集 ρ ≈ 0.67、R ≈ 0.66复跑与作者记录的最大差异ρ 0.003、RMSE 0.002显著小于作者自身重复评测的波动——其 notebook 为每个指标保存了多次评测的最小/最大值个别靶点极差在 0.05 以上。这组对照说明仓库的权重、数据与推理流程是自洽的换一台机器、纯 CPU 也能得到同一结论。§6. 踩坑记录坑 1Windows 下路径逻辑静默错位5 个文件。代码用os.path.dirname(os.path.abspath(__file__))求仓库根再rsplit(/, 1)[0]逐级上溯——Linux 正常Windows 上abspath返回反斜杠路径rsplit(/)直接空转code_path停留在错误层级后续拼出来的数据路径全部错位且不报错只是找不到文件。修法一行...abspath(__file__)).replace(os.sep, /)共 5 处Dataloader、predict、models/readout.py、models/tensornet.py、Finetune.py。坑 2dgl 的 graphbolt DLL 与 torch 小版本严格绑定。dgl 2.2.1 的 Windows 轮子里自带的graphbolt_pytorch_*.dll只覆盖到 torch 2.3.0装 torch 2.4.1 后import dgl直接报Cannot find DGL C graphbolt library ... graphbolt_pytorch_2.4.1.dll。修法把 torch 降到2.3.0或按 DLL 列表选 torch 版本。坑 3torchdata ≥ 0.9 删掉了datapipes模块。dgl 在 import 链里用了torchdata.datapipes.iter.IterDataPipe新版 torchdata 报No module named torchdata.datapipes。修法钉torchdata0.8.0。坑 4Windows 系统代理会把老 pip 打崩。如果机器上挂着 Clash 一类的系统代理老版本 pip21.x走 https 代理时触发 TLS-in-TLS 问题报check_hostname requires server_hostname。修法二选一升级 pip 到 24或给目标域名设置NO_PROXY如NO_PROXYpypi.org,download.pytorch.org绕开代理直连。§7. 局限、边界与使用建议它是相对预测不是绝对 ΔG必须给定参照分子和同一口袋的对的构象对接或晶体。输出 ΔpAct 只在同系列内部可比跨系列不能直接换算成绝对结合自由能。输入构象质量直接决定输出质量论文自己也强调输入用 Glide 对接 规则过滤生成。如果口袋构象建得离谱模型没有魔法可以救。突变预测能力涌现但靶点间方差大平均 ρ 0.53强的靶点 0.76、弱的 0.26适合用来生成哪个残基重要的假设不应当作耐药性判定的唯一依据。与 FEP 的关系是互补而非替代合理的用法是——用 PBCNet2.0 做系列内粗排和批量优先级锁定秒级几乎零成本把 FEP 留给自己不确定的关键节点精算论文也验证了在引入少量项目数据微调后模型表现可进一步提升并持续优于 FEP。甜蜜点SAR 系列内排序、先导优化下一批合成决策、结合机理假设生成原子级解释性、以及要不要给这个单原子替换花钱做实验这类判断题。§8. 参考来源Yu J, Sheng X, Fan Z, et al. Atomic-level protein–ligand recognition with PBCNet2.0 for probe discovery.Nature Chemical Biology22, 1299–1310 (2026). 10.1038/s41589-026-02241-x预印本Advancing Ligand Binding Affinity Prediction with Cartesian Tensor-Based Deep Learning. bioRxiv (2025). 10.1101/2025.06.04.657800Yu J, Li Z, Chen G, et al. Computing the relative binding affinity of ligands based on a pairwise binding comparison network.Nature Computational Science3, 860–872 (2023). 10.1038/s43588-023-00529-9代码与权重github.com/YuJie-0202/PBCNet2.0MIT训练数据Zenodo 18299525CC-BY-4.0上海药物所新闻发布稿《Nat. Chem. Biol. | 上海药物所发布 PBCNet2.0加速探针发现和先导化合物优化》2026-06-15附复跑资产包本文用到的全部复跑脚本与原始输出Windows/CPU 跑通版路径修复脚本、toy 集运行器、FEP1/FEP2 运行器、配图脚本以及 toy 集逐对预测对比 CSV、16 个靶点的指标 JSON 与运行日志已打包为PBCNet2.0-复跑资产包.tar.gz随文提供也可以直接按 §4 的步骤用官方仓库自行复现。系列导航专栏全集CADD中的机器学习模型更多专栏蛋白 / 抗体 / 多肽 / 核酸分子模拟 / 动力学 / 对接药物 / 设计 / 案例AI / Agent / 大模型开源蛋白结构预测分子模拟基础小分子药物设计案例AI Agent系列开源蛋白生成方法实践分子动力学模拟-Amber蛋白药物设计案例化学大模型开源多肽设计模型分子动力学模拟-Gromacs多肽药物设计案例《AI Agent原理与实战》开源多肽性质预测分子动力学模拟-OpenMM开源小分子生成设计CADD中的机器学习模型DNA/RNA药物设计結合自由能高效计算配置《MCP 入门实战》siRNA药物设计模型UCSF DOCK系列我胡师兄说药《AI入门实战2026》ASO药物设计模型rDock系列 LeDock系列 gnina系列《经典机器学习实战》